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胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度粘连增生的侵袭性癌症,经常进展并通过转移扩散到肝脏。与癌症相关的成纤维细胞、细胞外基质和I型胶原(Col I)支持或抑制PDAC的进展,并可能阻碍血液供应和营养的可用性。基质在PDAC中的二分作用,以及它影响患者生存和使粘连增生癌症逃脱营养限制的机制,仍然知之甚少。
2022年10月5日,加州大学圣地亚哥分校Michael Karin及南京大学孙倍成共同通讯在Nature 在线发表题为“Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome”的研究论文,该研究发现基质金属蛋白酶切割的Col I (cCol I)和完整的Col I (iCol I)对PDAC的生物能学、巨胞饮 (macropinocytosis)、肿瘤生长和转移具有相反的影响。cCol I激活盘状蛋白结构域受体1 (DDR1) -NF -κB-p62-NRF2信号通路以促进PDAC的生长,而iCol I则触发DDR1的降解并抑制PDAC的生长。
与肿瘤中含有高水平cCol I、DDR1和NRF2的患者相比,肿瘤中iCol I富集且DDR1和NRF2表达水平较低的患者中位生存期有所提高。抑制ddr1刺激的NF-κB或线粒体生物发生在野生型小鼠中阻止肿瘤的发生,但在表达MMP耐药ColI的小鼠中却不能。总之,该研究发现肿瘤基质对PDAC生长和转移的不同影响以及对患者生存的影响是通过Col I–DDR1–NF-κB–NRF2线粒体生物发生通路介导的,该通路的靶向成分可以提供治疗机会。
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