走出隐匿的硅谷测序公司 Ultima Genomics：百美元测序时代来了吗？
本月一日（2022.6.1）一则新闻同时在中美两国的生物科技行业，特别是基因测序领域，引发震动 —— 一家成立于2016年10月、刚刚解除隐匿模式的硅谷测序公司 Ultima Genomics 宣布实现 100 美元人类基因组全测序，并融资6亿美元。
几乎与新闻通告同时发出的是4篇 bioRxiv 上的预印论文，且均是与斯坦福大学、Broad 研究所、UCSF 等名校合作的工作。
目前国际上的人类基因组全测序的价格大约为每人 1000 美元，虽然比起本世纪初人类基因组计划完成时的1亿美元降低了5个数量级，但是测序价格已经在 1000 美元上下徘徊了约5年。
Ultima Genomics 果真已经实现了 100 美元的全测序？650 人民币？要知道现在一次X线计算机体层（CT）成像的指导价是 330 元。这意味着个人全基因组测序将有望进入医保集采，“飞入寻常百姓家”，彻底打开个人精准化医疗的大门。
笔者怀着好奇，略微搜寻了一些 Ultima Genomics 的资料。
一。公司名称
Ultima 在各种西语中的含义都是 last、final。它的本意是“多音节词的最后一个音节”，引申为“最后一个”、“最终的”。
不妨叫这家公司“终极基因组”吧。野心挺大的名字是不是？下文我们会看到 Ultima 这个名字的妙处。
终极基因组的公司logo 是公司名首字母 U + G 的组合，像解旋的双链DNA。
二。融资情况
终极基因组已经到了 F 轮融资，总融资额为6亿美元。
领投 aMoon（seed, A, B, C）
Marius Nacht (Pre-seed, seed, A, B)
Lightspeed (Founding, seed, A, B, C, D, E)
Khosla (debt, seed, A, B, C, D)
A16z Andreessen Horowitz (seed, A, B, C, D, E, F)
Playground Global (A, B)
Founders Fund (A, B)
General Atlantic (C, D)
三。创始人
终极基因组的官网放出了公司的领导层，共16人。
创始人兼 CEO 是 Gilad Almogy。这是一位连续创业者，先前是太阳能公司 Cogenra Solar 的创始人兼 CEO，其已经被上市公司 SunPower 收购；在此之前他是上市公司 Applied Materials 的高级VP。Gilad Almogy 本人是加州理工的应用物理博士，耶路撒冷希伯来大学的数学、物理学士。由 Gilad Almogy 的工作经历和专业背景可见，他本人并无生物或基因学方面的背景。
CSO 是 Doron Lipson，他在高通量测序领域有20年的经验，曾是 Foundation Medicine 的产品开发和策略部门的 VP，主要领域是组织与液体活检的临床实验。Doron Lipson 是以色列理工（IIT）的计算机博士，本科毕业于耶路撒冷希伯来大学。
CTO 是 Mark Pratt，他曾是 Solexa Genome Analyzer 的主要工程师，并且参与启动了 Illumina 的 HiSeq 2000 项目。在 Illumina，Mark Pratt 负责组织 MiSeq、HiSeqX 等测序平台的工程研发。并且，Mark Pratt 曾联合创立过一家高能激光公司，nLight Photonics。Mark Pratt 是毕业于 UCSB 的天体物理博士。
负责基因组解决方案的 VP 是 Omer Barad，他曾是 NRGene 的 CTO 和研发 VP，有基因组组装、基因组大数据、人群基因组方面的经验，是一位生物信息学家。Omer Barad 是魏茨曼研究所的生物博士、物理硕士，特拉维夫大学的物理与计算机学士。
负责技术开发的 VP 是 Florian Oberstrass，他在下一代测序（NGS）领域有10年经验，曾在 GenapSys 做单分子生物物理研究，博士毕业于 ETH Zurich。
负责工程的 VP 是本科毕业于清华的华人 Songnian Rong，他在高速光学成像领域有20年的经验，对相关算法、硬件设备都有深刻理解，硕士毕业于 UC Riverside。
负责分子生物学的 VP 是 Dan Mazur，他在下一代测序所涉及酶工程、分子生物学方面有15年经验，曾是 ThermoFisher Scientific 的分子生物学总监，负责与NGS相关的酶定向进化、扩增、目标库建立等方面的研发，博士毕业于维克森林大学。
负责临床开发的总监是 Eti Meiri，她曾是 Rosetta Genomics 的研发 VP，领导了对癌症及心脏病的创新诊断平台的研发，拥有大量 qPCR, oncology biomarkers等方面的专利，博士毕业于魏茨曼研究所，硕士毕业于耶路撒冷希伯来大学。
笔者通常只关注技术方面的负责人，财务商务方面就不列举了。从上面看，包括创始人在内的多位主要研发负责人都是毕业于以色列本土学校和机构的犹太人，且不乏校友。同胞、校友组团创业。
另一方面，CEO、CSO、CTO 等人均无基因测序背景，CEO 和 CTO 甚至没有生物学背景，只是在初创阶段从 Illumina 等测序公司邀请来了若干参与过大项目组织的中高层工程师。
四。技术简述
作为行业观察者，我们判断一家新浮出水面的高科技公司的技术是否过硬，千万不能只看新闻通稿。这一点中外皆然，国内会买公众号公关稿和微博热搜，国外也会邀请纸媒和网络媒体来采访自己。
时至今日，终极基因组披露的技术信息（专利、论文）已经比较多了。前文提到，近日终极基因组接连在 bioRxiv 上公开4篇论文，皆是与顶级名校合作的工作。那么初步判断，该公司的科研和技术开发应该是靠谱的。也就是说具备一定研发实力，数据可信。顶级名校自己的科研团队的基本学术操守应当值得信赖。有一些初创公司虽然也发 SCI 论文，但是其论文却无异于花钱买版面，没有价值。
其次，在还处于隐匿阶段时，终极基因组连续2年（2019、2020）在 SBIR（美国政府主办的美国种子基金）荣获奖励，总计约 420万美元。这以 SBIR 通常的标准看，已经很多了！彼时，终极基因组有127名员工。
终极基因组在 SBIR 的获奖项目。
终极基因组的第一份专利长达150页（前80页是图），描述了在DNA测序平台上使用的成像系统。
底物在旋转的底盘上（左），让人联想起一家已经死掉的初创公司 Ling Vitae 的测序方案（右）。流体系统被整合入一个如CD碟片的平台上，可以潜在地在大面积上进行图像采集。图像采集区域因旋转而通过相机后，又能重新回到起点，做下一次采集。
实际拍摄的图像如下：
这是读数统计，可能就是亮点的计数：
终极基因组的第二项专利是关于基于边合成边测序（sequence-by-synthesis, SBS）的化学方法的。专利描述的方法与标准的 SBS 类似，只是核苷酸是流动的，并在圆盘的旋转中周期性地检测。与 Illumina 不同的是，没有使用“可逆性末端终结”（reversible terminator）。
终极基因组使用基于模板的测序，因此，需要使用表面扩增或者基于微珠的方法。在主要的研究实例中，终极基因组似乎使用了含有末端碱基和非末端碱基的混合物。
大多数位置会因为链接野生型核苷酸而延伸。然而，一小部分会因为链接上末端碱基而终止延伸。这些终止延伸的核苷酸将被标记（很可能是荧光标记），允许从末端碱基的数量来确定序列。
这里就是英文名 Ultima 的含义了：末端碱基、终止子（terminator）。
这种测序策略的一个显然问题是：在每一个循环中，结合染料都在积累。显而易见的解决方案是切开荧光标签分子。但终极基因组的这项专利似乎采取了不同的处理方式：只监测荧光强度的增加。在一个循环中强度增加则意味着加入了一个碱基，没有增加则没有链接上新的碱基。
总体而言，终极基因组提出的测序方案并不新颖，只是基于 Sanger 测序的整合。其优势可能是使用野生型碱基很可能在结合效率上更高，这可能是其相较于 Illumina 风格的 SBS 测序的改进。
最后。
Ultima Genomics 将在下周于奥兰多举办的 AGBT 会议（2022.6.6 - 9, Orlando, FL）上展示其与斯坦福大学等研究团队合作研发的成果，涉及全基因组测序、单细胞测序、癌症表观遗传学等。
我们拭目以待吧。
本文完。
2022.6.4 于深圳
参考资料：
http://www.qlyyhtfy.com/article/818.html
https://www.startuphub.ai/startups/ultima-genomics/funding-ultima-genomics/
https://www.ultimagenomics.com/about-ultima-genomics/
https://patents.justia.com/assignee/ultima-genomics-inc
http://0i6.cn/sF5Mo
https://www.sbir.gov/sbirsearch/detail/1497079
http://0i6.cn/TX40s
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